Rozhovor s MUDr. Evou Volákovou na téma biologická léčba těžkého astmatu

Položili jsme několik otázek týkajích biologické léčby těžkého astmatu MUDr. Evě Volákové z Kliniky plicních nemocí a tuberkulózy FNOL. Nenechte si ujít její odpovědi.

Paní doktorko, biologická léčba je už stabilně etablovaná v algoritmu léčby těžkého astmatu. Můžete nám stručně shrnout, kterým pacientům je konkrétní biologikum určeno?

Biologická léčba je obecně určena pacientům s těžkým refrakterním, případně kortikodependentním astmatem. Jde o pacienty, u kterých není dosaženo kontroly astmatu a pacient má opakované exacerbace i při pravidelné léčbě kombinací léků na 5. stupni léčby podle stupňovitého schématu léčby dle národního doporučení i doporučení GINA (Global Initiative for Asthma); případně pro pacienty, u kterých je kontroly (někdy jen kompromisní) dosaženo pouze při současném pravidelném užívání malé dávky systémových kortikosteroidů (ekvivalent 5 a více mg prednisonu denně). Dle stejných doporučení bychom ale měli o udržovací terapii perorálními kortikosteroidy u astmatiků uvažovat až jako o poslední možnosti léčby a před jejím případným zahájením zvážit naopak možnosti léčby biologické. Dlouhodobá terapie systémovými kortikosteroidy je totiž zatížena řadou komplikací, na které bychom neměli zapomínat, a po dobu léčby perorálními kortikosteroidy by pacienti měli být pečlivě sledováni stran vedlejších nežádoucích účinků, jako jsou například osteoporóza, diabetes, katarakta. 

Správně stanovená diagnóza astmatu a dobrá adherence k léčbě i inhalační technika jsou samozřejmě nezbytnou součástí hodnocení, stejně jako je nezbytně nutné vyloučit další faktory a komorbidity, které mohou přispívat ke špatné kontrole astmatu (např. trvalá přítomnost alergenu v zevním prostředí, trvající expozice znečištěnému životnímu prostředí), ale také přítomnost komorbidit. Kontrolu astmatu mohou zhoršovat například gastroezofageální reflux, chronická rinosinusitida a jiné. 

Dalším klíčovým momentem v indikaci biologické léčby je správná fenotypizace astmatu. Pro pacienty s těžkým astmatem je dominantně charakteristický T2 typ zánětu. Ten doprovází zvýšení počtu eozinofilů, FeNO (frakce exhalovaného oxidu dusnatého) a při přítomné atopii pak i zvýšení hodnoty imunoglobulinu E (IgE). Tyto uvedené markery T2 zánětu jsou ovlivněny zejména cytokiny IL-4 (interleukin 4), IL-5 a IL-13 produkovanými imunitními buňkami, které jsou současně základními cíli biologické léčby astmatu. Non-T2 typ zánětu je doprovázen zvýšenou hodnotou neutrofilů a je pro astma méně častý.

Dupilumab cílí hned na dva z uvedených důležitých cytokinů T2 zánětu, a to na IL-4 a IL-13. Terapie dupilumabem je vhodná pro pacienty s T2 typem zánětu bez ohledu na to, zda je tento zánět dominantně alergický, či nikoliv. Astma je jedním, nikoliv však jediným možným projevem T2 zánětu. Mezi projevy jeho přítomnosti v rámci jiných orgánových systémů patří například chronická rinosinusitida, často doprovázená nosní polypózou, atopická dermatitida nebo eozinofilní ezofagitida. Přítomnost těchto komorbidit také upozorňuje na vhodnost volby dupilumabu pro konkrétního pacienta s těžkým astmatem. 

Ačkoliv z klinické praxe víme, že při léčbě biologiky jsou výrazná redukce až vysazení udržovací kortikoterapie u pacientů s astmatem běžné, doporučení GINA 2023 uvádějí explicitně pouze u dupilumabu předpokládaný benefit pro pacienty na udržovací terapii perorálními kortikosteroidy. U dupilumabu, jako jediného z biologik, je navíc jako silně prediktivní faktor příznivé odpovědi přidána zvýšená hodnota FeNO. Zní to logicky když uvážíme, že právě IL-4 a IL-13 jsou zodpovědné za zvýšenou produkci oxidu dusnatého (NO) epiteliálními buňkami u pacientů s astmatem. Léčba dupilumabem je vhodná pro děti již ve věku od šesti let, u nás je hrazena pro děti ve věku od 12 let. 

Doporučení naopak nabádají k opatrnosti při zahájení léčby dupilumabem u pacientů se známou historickou hodnotou 1 500 eozinofilů v mikrolitru periferní krve, jelikož léčba dupilumabem může v prvních měsících periferní eozinofilii výrazně zhoršit, vést paradoxně ke zhoršení kontroly astmatu a zvyšuje riziko orgánového poškození.

Je zřejmé, že biologika výrazně změnila léčbu těžkého astmatu. Je už zcela naplněn potenciál biologické léčby, nebo jsou v léčbě stále rezervy?

Potenciál biologické léčby jistě není zcela naplněn. Podle odhadované prevalence pacientů s těžkým astmatem a při známých počtech současně léčených pacientů je zřejmé, že je touto léčbou v současnosti léčena jen malá část pacientů k této léčbě vhodných. Důvody, proč je tomu tak, můžeme hledat v několika rovinách. 

První z nich je, že k vyšetření do Národního centra pro těžké astma (NCTA) je referována jen malá část z těch pacientů, u kterých by toto vyšetření a zvážení biologické léčby bylo vhodné. Někdy se může zdát překážkou dojezdová vzdálenost do nejbližšího centra, kterou objektivně zhoršuje i to, že ve dvou krajích České republiky (Liberecký a Karlovarský) pracoviště NCTA prozatím chybí. Náročnost dojíždění do NCTA řeší do jisté míry možnost domácí aplikace biologik, kdy pacient aplikuje biologikum subkutánně sám z předplněného pera. Tato domácí aplikace snižuje frekvenci kontrol konkrétního pacienta v NCTA a je výhodná jak pro pacienta, tak i pro pracoviště NCTA. Snížení počtu kontrol uvolňuje kapacitu pro nové pacienty. Tento problém navíc často zcela mizí po osobní zkušenosti pacienta s biologickou léčbou. Pacienti často poté, co zjistí, jak je biologická léčba účinná, jak zlepšuje jejich zdravotní stav i kvalitu života, otázku dojezdové vzdálenosti do centra nepovažují za problém vůbec. Bez prvotního odeslání do centra však pacient nikdy nemůže tuto pozitivní zkušenost získat a v tomto se pak jako klíčová jeví zejména rezerva na straně ambulantních specialistů. Zdá se, že jsou stále i takoví, kteří si nejsou vědomi striktního varování současných doporučení před, byť nárazovou, ale opakovanou kortikoterapií u pacientů s těžkým astmatem. Vybavit pacienta krabičkou Prednisonu pro případy zhoršení se stále jeví jako možné rychlé řešení. To ale současně otevírá další problém. Úhradová kritéria vyžadují přesnou dokumentaci exacerbací spojenou s návštěvou zdravotnického zařízení. Pouze záznam při pravidelné kontrole, že pacient užil lék sám doma kvůli zhoršení, nestačí. Těžká exacerbace je definována jako užití systémové kortikoterapie již po dobu tří po sobě následujících dnů, a pokud je pacient vybaven perorálním kortikosteroidem s instrukcí užívat tento lék při zhoršení astmatu, zůstává stále hodně exacerbací bez adekvátního záznamu v lékařské dokumentaci. A nakonec je zde ještě jedno riziko takového rychlého řešení. I nízká dávka udržovací kortikoterapie může významně ovlivnit biomarkery T2 zánětu. To ale neznamená, že eozinofilní zánět přítomen není a pacient má nutně neeozinofilní fenotyp astmatu. Pokud máme podezření na některý z eozinofilních fenotypů astmatu, ale dlouhodobě se nám nedaří zachytit zvýšené markery T2 zánětu, neměli bychom zapomínat na jejich opakované vyšetření v době exacerbace, kdy to v důsledku zesíleného zánětu může být snazší.

Příčina podléčenosti může nakonec spočívat také v pacientovi samotném. Ačkoliv se to může zdát nepochopitelné, někteří pacienti s těžkým astmatem i přes svůj nepříznivý zdravotní stav stále kouří, přičemž striktní nekuřáctví je jednou z nutných podmínek úhrady této léčby plátci zdravotní péče. 

Nyní byla schválena nová úhrada z veřejného zdravotního pojištění pro léčbu dupilumabem u pacientů s těžkým astmatem. Jaký přínos pro svou klinickou praxi v této změně spatřujete?

Nová úhradová kritéria pro dupilumab činí dupilumab jednoznačně dostupnějším pro více pacientů. 

Dřívější úhradová kritéria, která vyžadovala čtyři exacerbace v průběhu 12 měsíců, se mohou jevit (nejen pro dupilumab) jako hodně přísná. Tři nárazy systémové kortikoterapie v průběhu 12 měsíců nejsou zase o tolik méně než čtyři. A existují jasné důkazy pro to, že z léčby profitují i pacienti, kteří prodělali v průběhu 12 měsíců exacerbace pouze dvě. 

Nová úhradová kritéria reflektují také již zmíněnou skutečnost, že nízké dávky perorálních kortikoidů, nebo i jen vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů mohou úspěšně maskovat přítomnost T2 zánětu. U takto léčených pacientů proto GINA posouvá hranice hodnot markerů T2 zánětu na 150 eozinofilů v mikrolitru periferní krve a hodnotu FeNO 20 ppb, což se v nových kritériích velmi správně objevuje alespoň pro skupinu pacientů s dlouhodobou perorální kortikoterapií. Takto nová kritéria úhrady umožní léčit také skupinu pacientů, u kterých se dlouhodobě při léčbě kortikosteroidy nedařilo zachytit hodnoty markerů T2 zánětu stanovené v předchozích úhradových kritériích pro dupilumab. 

V neposlední řadě je nutno zmínit také výhodu, že nově je možné jako marker T2 zánětu dýchacích cest pro indikaci léčby dupilumabem využít také měření FeNO, jeden z obecně uznávaných markerů T2 zánětu dýchacích cest, a jak již bylo zmíněno, jelikož je nadprodukce NO u pacientů s těžkým astmatem ovlivněna zejména IL-4 a IL-13, je právě tento biomarker považován za jeden z možných prediktorů dobré léčebné odpovědi na dupilumab.

Včasnější zahájení biologické léčby, krom snížení kumulativní dávky systémových kortikosteroidů, snižuje také riziko chronických remodelačních změn dýchacích cest jako nutného důsledku nedostatečně léčeného zánětu.